¿Cómo funciona el Remdesivir contra el coronavirus?

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Internacional

La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó el Remdesivir de Gilead como tratamiento de emergencia para los casos más graves de COVID-19.

En cuanto a México, hace unos días el canciller Marcelo Ebrard participó en la segunda reunión de trabajo entre autoridades mexicanas y el laboratorio farmacéutico Gilead.

Ebrard adelantó que México realiza las gestiones necesarias ante la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Organización Panamericana de Salud (OPS) para que el país pueda integrarse al Ensayo Solidario y probar el Remdesivir.

Pero, ¿qué tipo de medicamento es?

Remdesivir es miembro de una de las clases de medicamentos más antiguos e importantes, conocida como análogo de nucleósido. Actualmente hay más de 30 de estos tipos de medicamentos que han sido aprobados para su uso en el tratamiento de virus, cánceres, parásitos, así como infecciones bacterianas y fúngicas, y muchos más actualmente en ensayos clínicos y preclínicos.

Katherine Seley-Radtke estudia química medicinal y ha trabajado en el diseño y síntesis de estos importantes tratamientos farmacológicos durante más de 30 años.

A lo largo de los años, he escrito numerosas revisiones sobre estos medicamentos y su estructura y función, y como resultado, últimamente he recibido muchas consultas de amigos, familiares y otras personas que no están en el campo pidiéndome que explique qué es exactamente lo que hace que Remdesivir sea eficaz, pero también por qué es tan interesante. Comprender por qué significa profundizar en la bioquímica de esta clase de drogas.

Falsos componentes genéticos

La razón por la cual los análogos de nucleósidos y un grupo similar llamado análogos de nucleótidos son tan efectivos es porque se parecen a las moléculas naturales conocidas como nucleósidos: citidina, timidina, uridina, guanosina y adenosina. Estos son los bloques de construcción esenciales para el ADN y el ARN que transportan nuestra información genética y desempeñan papeles críticos en los procesos biológicos de nuestro cuerpo.

Ligeras diferencias en la estructura química de estos análogos de los compuestos naturales los hacen efectivos como fármacos. Si un organismo como un virus incorpora un análogo de nucleósido en su material genético, incluso pequeños cambios en la estructura de estos bloques evitan que ocurra la química regular y, en última instancia, frustra la capacidad del virus para replicarse.

La estructura básica de un nucleósido incluye un grupo de azúcar y una base (A, C, G, T o U), y en el caso de un nucleótido, un grupo que contiene un fosfato que es una colección de átomos de oxígeno y fósforo.

Los primeros análogos de nucleósidos fueron aprobados para uso medicinal en la década de 1950. Solo tenían modificaciones simples, generalmente en el azúcar o la base, mientras que los nucleósidos de hoy, como Remdesivir, suelen tener varias modificaciones en su estructura. Estas modificaciones son esenciales para su actividad terapéutica.

¿Cómo funciona Remdesivir como antiviral terapéutico?

Esta actividad se produce porque los análogos de nucleósidos imitan la estructura de un nucleósido o nucleótido natural de modo que son reconocidos, por ejemplo, por los virus. Sin embargo, debido a esas modificaciones estructurales, detienen o interrumpen la replicación viral, lo que impide que el virus se multiplique e infecte más células en el cuerpo.

Como resultado, se les conoce como antivirales de acción directa, y este es el caso de Remdesivir, que funciona bloqueando la ARN polimerasa del coronavirus, una de las enzimas clave que este virus necesita para replicar su material genético (ARN) y proliferar en nuestros cuerpos. Remdesivir funciona cuando la enzima que replica el material genético para una nueva generación de virus toma accidentalmente este análogo de nucleósido en lugar de la molécula natural y lo incorpora en la cadena de ARN en crecimiento. Hacer esto esencialmente bloquea el resto del ARN de ser replicado; Esto a su vez evita que el virus se multiplique.

El medicamento Remdesivir es básicamente una versión alterada del bloque de construcción natural adenosina, que es esencial para el ADN y el ARN. Comparando la estructura de Remdesivir con adenosina, se puede ver que hay tres modificaciones clave que lo hacen efectivo.

El primero es que Remdesivir, tal como se administra, no es el fármaco activo real; en realidad es un 'profármaco', lo que significa que debe modificarse una vez en el cuerpo antes de convertirse en un medicamento activo. Los profármacos se usan por muchas razones, incluida la protección de un medicamento hasta que alcanza su sitio de acción. La forma activa de Remdesivir contiene tres grupos fosfato; es esta forma la que es reconocida por la enzima ARN polimerasa del virus.

La segunda modificación importante en Remdesivir es el grupo carbono-nitrógeno (CN) unido al azúcar. Una vez que Remdesivir se incorpora en la cadena de crecimiento de ARN, la presencia de este grupo CN hace que la forma del azúcar se frunza, lo que, a su vez, distorsiona la forma de la cadena de ARN de modo que solo se pueden agregar tres nucleótidos más. Esto termina la producción de la cadena de ARN y es lo que finalmente sabotea la replicación del virus.

La tercera característica estructural importante que hace que Remdesivir difiera de la adenosina es el cambio de un enlace químico particular en la molécula. En lugar de un enlace que une los átomos de carbono y nitrógeno, los químicos reemplazaron el nitrógeno con otro carbono, creando un enlace carbono-carbono. Esto es crítico para el éxito de este medicamento porque los coronavirus tienen una enzima especial que reconoce los nucleósidos no naturales y los elimina. Pero al cambiar este enlace químico, Remdesivir no puede ser eliminado por la enzima, lo que le permite permanecer en la cadena de crecimiento y bloquear la replicación.

Ensayos con Remdesivir

Remdesivir se encontró originalmente durante un programa de descubrimiento de fármacos en Gilead para buscar inhibidores del virus de la hepatitis C, que es otro virus de ARN. Aunque Gilead finalmente seleccionó un análogo de nucleósido diferente para el tratamiento de la hepatitis, la compañía probó el medicamento para ver si era efectivo contra otros virus de ARN. Remdesivir exhibió una potente actividad contra el ébola y el virus respiratorio del Medio Oriente, entre otros.

Ahora el medicamento se está probando contra el virus SAR-CoV-2 en el primer ensayo clínico lanzado en Estados Unidos.

Según el NIH, los pacientes que recibieron Remdesivir tuvieron una recuperación más rápida en comparación con los que recibieron placebo; 11 días en comparación con 15 días, respectivamente.

"Los resultados también sugirieron un beneficio de supervivencia, con una tasa de mortalidad de 8 por ciento para el grupo que recibió Remdesivir versus 11.6 por ciento para el grupo de placebo", según el comunicado de prensa de los NIH.

Si bien estos resultados son preliminares, hay una gran cantidad de ensayos clínicos en curso en todo el mundo. En cualquier caso, todavía se necesita cierta precaución. Como señaló el Dr. Anthony Fauci en el programa Today de NBC, "el medicamento antiviral Remdesivir es el primer paso en lo que proyectamos que serán mejores y mejores medicamentos" para tratar COVID-19, pero advirtió: "Este no es el respuesta total".

Comparto esta opinión con muchos otros científicos en el campo. No importa lo que estos resultados muestren en última instancia, Remdesivir formará parte de un cóctel de drogas, tal como es estándar para tratar otros virus como el VIH y la hepatitis C.

Una combinación de medicamentos proporcionará una terapia más efectiva y más completa que bloquea la replicación del virus. El otro beneficio de este 'cóctel de medicamentos' es que reduce la posibilidad de que el virus desarrolle resistencia a la terapia. Mientras tanto, estos primeros resultados para Remdesivir están demostrando ser una importante fuente de esperanza para muchos de nosotros en todo el mundo mientras esperamos que esta pandemia disminuya.

 

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